Продолжительность жизни при миеломе

Пересадка костного мозга при миеломной болезни отзывы больных

Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

• Издательство «Медиа Сфера»

• (бесплатный номер по вопросам подписки)
  пн-пт с 10 до 18

• Издательство «Медиа Сфера»
  а/я 54, Москва, Россия, 127238

• Издательство
• «Медиа Сфера»

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия

ГНЦ Минздрава России, Москва

ФБГУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия

ГНЦ Минздрава России, Москва

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия

Гематологический научный центр Минздрава России, Москва

Гематологический научный центр Минздрава РФ, Москва, Россия

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, Москва, Россия ,

Множественная миелома: поддерживающая терапия после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от минимальной остаточной болезни

Соловьев М.В., Менделеева Л.П., Покровская О.С., Нарейко М.В., Фирсова М.В., Гальцева И.В., Давыдова Ю.О., Капранов Н.М., Кузьмина Л.А., Гемджян Э.Г., Савченко В.Г. Множественная миелома: поддерживающая терапия после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от минимальной остаточной болезни. Терапевтический архив. 2017;89(7):25‑31.
Solovyev MV, Mendeleeva LP, Pokrovskaia OS, Nareĭko MV, Firsova MV, Gal’tseva IV, Davydova YuO, Kapranov NM, Kuz’mina LA, Gemdzhyan EG, Savchenko VG. Multiple myeloma: Maintenance therapy after autologous hematopoietic stem cell transplantation, depending on minimal residual disease. Terapevticheskii Arkhiv. 2017;89(7):25‑31. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/terarkh201789725-31

Резюме Цель исследования. Определение эффективности поддерживающей терапии бортезомибом у больных множественной миеломой (ММ), достигших полной ремиссии (ПР) после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) в зависимости от наличия минимальной остаточной болезни (МОБ). Материалы и методы. С января 2014 г. по февраль 2016 г. 52 больных ММ (19 мужчин и 33 женщины) в возрасте от 24 до 66 лет (медиана 54 года), достигшие ПР после ауто-ТГСК, рандомизировали для проведения поддерживающей терапии бортезомибом в течение года. На 100-й день после ауто-ТГСК всем больным выполняли иммунофенотипирование плазматических клеток костного мозга методом 6-цветной проточной цитометрии с целью выявления МОБ. В качестве критерия оценки эффективности поддерживающей терапии выбрана безрецидивная выживаемость (БРВ). Результаты. Двухлетняя БРВ больных с МОБ-негативным статусом после ауто-ТГСК статистически значимо (р=0,05) превышала БРВ больных с позитивным по МОБ статусом: 52,9% (при 95% доверительном интервале — ДИ от 35,5 до 70,5%) против 37,2% (при 95% ДИ от 25,4 до 49,3%). Наличие МОБ статистически значимо увеличивало риск развития рецидива (отношения рисков 1,7 при 95% ДИ от 1,2 до 3,4; p=0,05). Двухлетняя кумулятивная вероятность (по Каплану—Мейеру) рецидива после ауто-ТГСК у больных с негативным по МОБ статусом, получавших (n=15) и не получавших (n=10) поддерживающую терапию бортезомибом, статистически значимо не различалась (р=0,58). После завершения поддерживающего лечения 42% позитивных по МОБ больных достигли негативного статуса. Среднее время до развития рецидива заболевания в группе позитивных по МОБ больных, получавших поддерживающую терапию, оказалось на 5 мес больше, чем у больных без поддерживающей терапии: 17,3 мес против 12,3 мес. Заключение. Статус по МОБ, определяемый у больных ММ, достигших ПР после ауто-ТГСК, является важным фактором для принятия решения о назначении поддерживающей терапии.

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия

ГНЦ Минздрава России, Москва

ФБГУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия

ГНЦ Минздрава России, Москва

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия

Гематологический научный центр Минздрава России, Москва

Гематологический научный центр Минздрава РФ, Москва, Россия

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, Москва, Россия ,

ауто-ТГСК — трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

БРВ — безрецидивная выживаемость

ВБП — выживаемость без прогрессирования

ГКСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ДИ — доверительный интервал

КВР — кумулятивная вероятность рецидива

КМ — костный мозг

ММ — множественная миелома

МОБ — минимальная остаточная болезнь

ОВ — общая выживаемость

ОХЧР — очень хорошая частичная ремиссия

ПР — полная ремиссия

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

6Ц-ПЦМ — 6-цветная проточная цитометрия

ЧР — частичная ремиссия

Улучшение результатов лечения больных множественной миеломой (ММ) в течение последних 10—15 лет обусловлено несколькими факторами. Среди них внедрение в клиническую практику высокодозных трансплантационных методик и инновационных препаратов, обладающих биологическим механизмом противоопухолевого действия, а также углубленное изучение биологии заболевания, позволившее разрабатывать новые диагностические методики.

Однако до настоящего времени ММ остается неизлечимым заболеванием, течение которого характеризуется неоднократными эпизодами достижения противоопухолевого ответа и последующими рецидивами, заканчивающимися резистентностью опухоли.

Тем не менее многочисленные клинические исследования показали возможность достижения длительного полного ответа у больных ММ, получавших современные программы терапии. Более того, исследователям удалось убедительно доказать важность достижения полной ремиссии (ПР), поскольку именно в этом случае наблюдались наилучшие показатели безрецидивной и общей выживаемости [1—4].

Важная роль отведена включению в программу терапии молодых больных ММ высокодозного мелфалана с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК), которая подтверждена как во времена использования только химиотерапевтических препаратов, так и в наше время — эру применения новых лекарственных средств (ингибиторов протеасом, иммуномодулирующих препаратов).

Исследование J. Fermand и соавт. [5] продемонстрировало более высокую выживаемость без прогрессирования (ВБП) у больных, получавших ауто-ТГСК, по сравнению с таковой у больных, леченных с применением только стандартной химиотерапии. Больных М.М. (n=190) в возрасте от 55 до 65 лет рандомизировали на 2 группы: 1-я — стандартные дозы химиопрепаратов (винкристин, мелфалан, циклофосфамид, преднизолон); 2-я — кроме индукционных схем включала высокие дозы мелфалана (140—200 мг/м 2 ) и бусульфана (16 мг/кг) с последующей ауто-ТГСК. При медиане наблюдения 120 мес медиана продолжительности ВБП составила 25 мес для больных с ауто-ТГСК против 19 мес без таковой. Медиана общей продолжительности жизни составила 47 мес для обеих групп больных [5].

В 2015 г. опубликованы результаты исследования по определению роли ауто-ТГСК у больных ММ, получавших новые лекарственные препараты до и после трансплантации. Французская рабочая группа по изучению ММ провела рандомизированное многоцентровое исследование, в котором сравнивалась эффективность 8 курсов RVD (леналидомид + бортезомиб + дексаметазон) с 3 индукционными курсами RVD с последующей ауто-ТГСК (мелфалан 200 мг/м 2 ) и назначением 2 курсов RVD с целью консолидации. Поддерживающее лечение леналидомидом (от 10 до 15 мг/сут) проводилось пациентам в обеих группах в течение года. Таким образом, сравнивалась эффективность 3 курсов RVD и высокодозного мелфалана. С ноября 2010 г. по ноябрь 2012 г. в исследование включили 700 больных. Больные в каждой группе были сопоставимы по возрасту, стадии заболевания и цитогенетическим изменениям. Основным критерием оценки («первичной конечной точкой») исследования служила ВБП. Медиана наблюдения составила 39 мес. Завершили плановую терапию лишь 66% больных, остальные исключены из исследования по причине прогрессирования заболевания или нежелательных явлений. ВБП в течение 3 лет составила 61% в группе с ауто-ТГСК и 48% в группе RVD (р<0,0002). Преимущество ауто-ТГСК представлено во всех группах независимо от возраста (≤60 лет или >60 лет), пола, стадии ISS, стандартного или высокого цитогенетического риска, а также ответа после трех первых курсов RVD. Общая выживаемость (ОВ) в течение 3 лет оказалась одинаково высокой в обеих группах больных и составила 88%. Частота П.Р. в группе с ауто-ТГСК оказалась достоверно выше, чем в групп RVD: 58 и 46% соответственно (р<0,01). Исследователи пришли к заключению, что ауто-ТГСК остается необходимым методом лечения больных ММ моложе 65 лет [6].

Поскольку рецидив ММ служит основной причиной неудач лечения, рассматриваются различные подходы, способствующие увеличению длительности достигнутого противоопухолевого ответа. Одним из методов, направленных на возможность предупреждения рецидива, является поддерживающая терапия, воздействующая на пролиферацию остаточного клона опухолевых клеток.

Значение поддерживающей терапии после ауто-ТГСК различными препаратами (интерферон, глюкокортикостероиды — ГКС, ингибиторы протеасом, иммуномодуляторы и моноклональные антитела) изучалось и продолжает изучаться.

Эффективность поддерживающей терапии после ауто-ТГСК интерфероном-γ оценивали в двух исследованиях, которые показали увеличение ВБП без существенного изменения О.В. Однако в связи с рядом тяжелых побочных эффектов интерферона, приводящих к снижению качества жизни пациентов, в настоящее время он практически не используется [7].

Применение ГКС в качестве поддерживающей терапии после ауто-ТГСК сопровождалось такими же ВБП и ОВ, как и при использовании интерферона. Однако результаты реиндукции при рецидиве у больных, получавших поддерживающую терапию ГКС, оказались хуже, чем у больных, получавших интерферон [8].

В нескольких рандомизированных исследованиях изу-чена роль поддерживающего лечения бортезомибом после ауто-ТГСК. Так, в исследовании Nordic Myeloma Study Group 370 больных ММ через 3 мес после ауто-ТГСК независимо от достигнутого противоопухолевого ответа в равном соотношении рандомизировали в группу поддерживающей терапии бортезомибом и группу без дальнейшего лечения. Поддерживающая терапия включала 20 инъекций в течение 21 нед. Периферическая невропатия как осложнение лечения бортезомибом зарегистрирована у 57% больных. Медиана продолжительности жизни без прогрессирования заболевания была выше у больных, рандомизированных в группу поддерживающей терапии бортезомибом, — 27 мес против 20 мес у больных без поддерживающего лечения (р<0,05). Однако благоприятный эффект поддерживающей терапии после ауто-ТГСК наблюдался только у пациентов, не достигших по крайней мере очень хорошей частичной ремиссии (ОХЧР). После 3 лет наблюдения ОВ была одинаковой в обеих группах больных и составила около 80% [9].

В исследовании HOVON-65/GMMG-HD4 в общей сложности 827 больных с впервые диагностированной симптоматической ММ рандомизированы для индукционной терапии, включавшую две схемы: VAD (винкристин + доксорубицин + дексаметазон) и PAD (бортезомиб + доксорубицин + дексаметазон). После индукции в обеих схемах выполнялась ауто-ТГСК, затем следовала поддерживающая терапия: для схемы VAD — талидомид 50 мг 1 раз в день, для схемы PAD — бортезомиб 1,3 мг/м 2 1 раз каждые 2 нед. Продолжительность поддерживающего лечения планировалась в течение 2 лет. Но у 82 (30%) больных из 270, получавших талидомид, и у 26 (11%) из 229, получавших бортезомиб, поддерживающее лечение остановлено в связи с развитием нежелательных явлений. Кроме того, прогрессирование или рецидив заболевания стали причиной завершения поддерживающей терапии талидомидом еще у 86 (32%) больных и бортезомибом еще у 74 (32%) больных. Результаты исследования показали, что ПР наблюдалась чаще после индукции по схеме PAD (31% против 15%; р<0,01) и поддерживающей терапии бортезомибом (49% против 34%; р<0,01). При медиане наблюдения 41 мес ВБП выше в схеме PAD + ауто-ТГСК + бортезомиб (35 мес против 28 мес; р=0,02). Авторы сделали вывод, что использование бортезомиба в индукционной и поддерживающей терапии после ауто-ТГСК повышает частоту достижения ПР и способствует увеличению ВБП [10]. Однако при рассмотрении структуры представленного исследования возникают некоторые сомнения в адекватности трактовки результатов, поскольку как индукция, так и поддерживающая терапия после ауто-ТГСК включали различные лекарственные препараты.

Многочисленные клинические исследования подчеркивают важность выполнения ауто-ТГСК больным молодого возраста и целесообразность последующей поддерживающей терапии [4, 6, 11—17]. Однако в исследованиях не рассматривались, на наш взгляд, весьма важные вопросы, а именно необходимость поддерживающей терапии у больных, достигших ПР или строгой ПР после ауто-ТГСК.

В работах B. Paiva и соавт. [18] представлены сведения, подтвердившие повышение ВБП после ауто-ТГСК в отсутствие минимальной остаточной болезни (МОБ) в костном мозге (КМ). Для определения статуса МОБ выполняли иммунофенотипирование плазматических клеток КМ на 100-й день после ауто-ТГСК методом 4-цветной проточной цитометрии. ВБП в группе больных, у которых не выявлена МОБ, составляла 71 мес против 37 мес для группы больных с подтвержденной МОБ (р<0,001). Многофакторный анализ определил статус по МОБ на 100-й день после ауто-ТГСК наиболее важным независимым прогностическим фактором для ВБП [18].

Возможно, современные исследования, направленные на изучение эффективности поддерживающей терапии с учетом выявления и мониторинга МОБ, позволят определить четкие показания к проведению поддерживающей терапии после ауто-ТГСК.

Целью нашего исследования явилась оценка эффективности поддерживающей терапии бортезомибом у больных ММ, достигших ПР после ауто-ТГСК, в зависимости от наличия МОБ, выявляемой при 6-цветной проточной цитометрии (6Ц-ПЦМ).

Материалы и методы

С января 2014 г. по февраль 2016 г. 52 больных ММ (19 мужчин и 33 женщины) в возрасте от 24 до 66 лет (медиана 54 года), достигших ПР после ауто-ТГСК, включили в проспективное рандомизированное клиническое исследование по оценке эффективности поддерживающей терапии бортезомибом.

Диагноз ММ устанавливали в соответствии с критериями, разработанными международной рабочей группой по изучению ММ (IMWG, 2014 г.).

Стадия заболевания по системе ISS в момент диагностики расценена как I у 11 больных, II у 23, III у 18. Миеломная нефропатия в дебюте заболевания констатирована у 13 (25%) больных. Всем больным проводили индукционную терапию с включением бортезомиба, а также иммуномодулирующих препаратов (4 больных) и бендамустина (2 больных). Затем выполняли мобилизацию (по схеме циклофосфан 4 г/м 2 + гранулоцитарный колониестимулирующий фактор — ГКСФ или только ГКСФ) и сбор клеток CD34 + крови с последующей однократной (36 больных) или двойной (16 больных) ауто-ТГСК в условиях высокодозного мелфалана (140—200 мг/м 2 ). Противоопухолевый ответ после завершения индукции и на 100-й день после ауто-ТГСК оценивали в соответствии с критериями, разработанными международной рабочей группой по изучению ММ [19, 20]. Кроме того, на 100-й день после ауто-ТГСК выполняли иммунофенотипирование плазматических клеток КМ методом 6Ц-ПЦМ с целью определения МОБ. При этом использовали набор антител к следующим антигенам: CD38, CD138, CD45, CD56, CD117, CD19 [21]. Негативный статус по МОБ констатировали в случае обнаружения менее 50 клональных плазматических клеток в 500 000 просчитанных событий (

На 100-й день после ауто-ТГСК больных рандомизировали в соотношении 2:1 на 2 группы: в 1-й проводили поддерживающую терапию бортезомибом (1,3 мг/м 2 подкожно 1 раз в 2 нед в течение года), больные 2-й группы находились под наблюдением без лечения.

В последующем каждые 3 мес до развития рецидива заболевания или смерти всем больным проводили обследование в следующем объеме: иммунохимическое исследование крови и суточной мочи, морфологическое исследование КМ, клинический и биохимический анализы крови, а также иммунофенотипирование плазматических клеток КМ методом 6Ц-ПЦМ с целью мониторинга МОБ.

В качестве критерия оценки эффективности поддерживающей терапии выбрана БРВ, которую рассчитывали за период от констатации ПР и определения МОБ на 100-й день после ауто-ТГСК до развития рецидива заболевания [22].

Статистический анализ. Проведен анализ выживаемости (методом Каплана—Мейера) с использованием логрангового критерия, отношения рисков (HR), кумулятивной вероятности рецидива (КВР) и регрессионного анализа Кокса. Расчеты проводили с применением пакета статистических программ SAS 9.4.

Результаты

Среди 52 больных, включенных в исследование, ауто-ТГСК в 65% случаев выполнялась на фоне ПР, в 25% случаев — на фоне ОХЧР и в 10% случаев — на фоне частичной ремиссии (ЧР). Через 100 дней после ауто-ТГСК у всех больных достигнута П.Р. При этом строгая ПР (негативный по МОБ статус) после ауто-ТГСК документирована у 25 (48%) пациентов.

Для поддерживающей терапии бортезомибом после ауто-ТГСК рандомизированы 34 больных: у 15 из них иммунофенотипирование плазматических клеток КМ свидетельствовало об отсутствии МОБ и у 19 подтвержден позитивный по МОБ статус. Наблюдение без дальнейшего лечения после ауто-ТГСК осуществлялось за 18 больными: в 10 случаях при негативном по МОБ статусе и в 8 с наличием аберрантных плазматических клеток в КМ, определенных методом 6Ц-ПЦМ. Сравниваемые группы сопоставимы по возрасту больных и стадии ISS.

На момент анализа живы 50 больных, из них 31 (60%)в ПР продолжительностью от 6 до 31 мес (медиана 15 мес) и у 19 диагностирован рецидив через 4—24 мес (медиана 16 мес).

Двухлетняя БРВ для всей группы больных ММ составила 43,2% (при 95% доверительном интервале — ДИ от 34,5 до 53%), медиана 22 мес (рис. 1, а).

Рис. 1. БРВ больных ММ после ауто-ТГСК (а), в зависимости от поддерживающей терапии, но без учета статуса по МОБ (б) и в зависимости от статуса (в).

Поддерживающая терапия прервана у 7 (21%) из 34 больных: в 6 случаях по причине рецидива ММ и в 1 случае из-за развития нежелательных явлений на 3-м месяце терапии. В ходе исследования зарегистрированы две смерти через 11 и 26 мес после ауто-ТГСК, не связанные с рецидивом миеломы (аденокарцинома печени и хроническая обструктивная болезнь легких).

Анализ БРВ больных после ауто-ТГСК в зависимости от поддерживающей терапии показал, что двухлетняя БРВ больных, получавших (n=34) и не получавших (n=18) поддерживающую терапию, статистически значимо не различается (р=0,75) и равна соответственно 44,4% (при 95% ДИ от 30,5 до 63%) и 63,2% (при 95% ДИ от 47,6 до 79,1%) (см. рис. 1, б).

Среди негативных по МОБ больных у 6 (24%) выявлены рецидивы в сроки от 4 до 25 мес (медиана 16 мес). Среди позитивных по МОБ больных у 13 (48%) отмечались рецидивы в сроки от 5 до 24 мес (медиана 16 мес). Таким образом, при обнаружении аберрантных плазматических клеток методом 6Ц-ПЦМ через 100 дней после ауто-ТГСК риск неблагоприятного исхода увеличивался в среднем в 1,5 раза по сравнению с таковым в группе негативных по МОБ больных: относительный риск 1,5 (при 95% ДИ от 1,1 до 3,0).

Двухлетняя БРВ в группе больных, у которых на 100-й день после ауто-ТГСК констатирован негативный по МОБ статус, статистически значимо (р=0,05) превышала БРВ в группе больных с позитивным по МОБ статусом: 52,9% (при 95% ДИ от 35,5 до 70,5%) против 37,2% (при 95% ДИ от 25,4 до 49,3%). Наличие МОБ статистически значимо увеличивало риск развития рецидива (HR=1,7; при 95% ДИ от 1,2 до 3,4; p=0,05). У больных с негативным по МОБ статусом медиана БРВ не достигнута в течение 27 мес, в отличие от больных с позитивным по МОБ- статусом, медиана БРВ которых составила 20 мес (см. рис. 1, в).

Многофакторный регрессионный анализ Кокса (выполненный после однофакторного анализа с семью показателями: пол, возраст, статус по МОБ, время до ауто-ТГСК, поддерживающая терапия, стадия по ISS, миеломная нефропатия) показал, что вероятность рецидива статистически значимо (р=0,05) связана со статусом по МОБ: негативный статус после ауто-ТГСК является благоприятным прогностическим фактором, уменьшающим вероятность рецидива у больных ММ.

Двухлетняя КВР после ауто-ТГСК в группах больных с негативным по МОБ статусом, получавших (n=15) и не получавших (n=10) поддерживающую терапию бортезомибом, статистически значимо не различалась (р=0,58): вероятность рецидива при посттрансплантационном назначении бортезомиба составила 54% (при 95% ДИ от 28 до 86%), без поддерживающей терапии — 10% (при 95% ДИ от 0 до 38%), различие статистически незначимо (рис. 2, а). Таким образом, не подтверждено положительное влияние поддерживающей терапии в группе больных, достигших негативного по МОБ статуса после ауто-ТГСК.

Рис. 2. КВР у больных ММ с негативным (а) и позитивным (б) по МОБ статусом после ауто-ТГСК в зависимости от поддерживающей терапии.

После завершения поддерживающего лечения 8 (42%) больных, позитивных по МОБ, достигли строгой ПР, т. е. стали негативными по МОБ. Возможно, это влияло на среднее время до рецидива заболевания для позитивных по МОБ больных (см. рис. 2, б), которое в группе с поддерживающей терапией на 5 мес больше, чем в группе без поддерживающей терапии: 17,3±1,8 мес против 12,3±1,8 мес.

Обсуждение

Анализ опубликованных исследований по оценке эффективности лечения ММ показывает четкую взаимосвязь достижения глубокого противоопухолевого ответа выживаемости без прогрессирования [1—11]. Результаты проведенного нами исследования также демонстрируют большую роль достижения негативного по МОБ статуса после ауто-ТГСК, ассоциированного с наилучшим показателем БРВ.

Открытым вопросом современной тактики лечения больных ММ остается необходимость проведения поддерживающей терапии больным, достигшим ПР, в том числе после выполнения ауто-ТГСК. В настоящее время доступны результаты зарубежных исследований, посвященных анализу МОБ у больных ММ после ауто-ТГСК [19]. Среди отечественных публикаций аналогичных исследований крайне мало [23, 24]. Так, Ю.С. Осипов и соавт. [24] изучали наличие МОБ у больных ММ, достигших ПР после ауто-ТГСК. Методом 3-цветной проточной цитометрии исследовали КМ 20 пациентов. В результате определено, что трехлетняя БРВ в группе негативных по МОБ больных составила 68% против 0% в группе позитивных по МОБ больных. Авторы пришли к заключению о необходимости назначения поддерживающей терапии больным с позитивным по МОБ статусом после ауто-ТГСК ввиду высокого риска раннего рецидива [24].

Результаты нашего исследования позволили определить четкие показания к поддерживающему лечению больных с ПР после ауто-ТГСК — наличие МОБ на 100-й день после трансплантации. Поддерживающая терапия бортезомибом обеспечила достижение негативного по МОБ статуса еще у 42% больных, у которых через 100 дней после ауто-ТГСК выявлялись аберрантные клетки в количестве 0,01%. Кроме того, при проведении поддерживающей терапии возросло среднее время до рецидива заболевания: 17,3±1,8 мес против 12,3±1,8 мес.

У больных, достигших негативного по МОБ статуса после ауто-ТГСК, поддерживающая терапия бортезомибом не оказала достоверного положительного влияния. Двухлетняя КВР в группе негативных по МОБ больных, получавших поддерживающую терапию, оказалась выше, чем в группе больных без поддерживающего лечения. Возможно, это связано с небольшим числом больных в сравниваемых группах и малым количеством цензурируемых исходов. Следует отметить, что рандомизация в соотношении 1:2 осуществлялась нами намеренно, поскольку общепринятая зарубежная клиническая практика и большинство клинических исследований оставляют безальтернативным вопрос проведения поддерживающего лечения всем больным ММ после ауто-ТГСК.

Результаты нашего пилотного исследования показали, что без поддерживающего лечения в группе негативных по МОБ больных отсутствовали ранние рецидивы заболевания. Поэтому мы не видим абсолютной целесообразности назначения поддерживающей терапии бортезомибом больным, достигшим после ауто-ТГСК строгой ПР или негативного по МОБ статуса.

Заключение

Определение МОБ методом 6Ц-ПЦМ представляется необходимым для принятия решения о назначении поддерживающей терапии больным, достигшим ПР после ауто-ТГСК. Возможно, дальнейшие исследования с комплексным анализом высокого риска рецидива (цитогенетические аномалии, генные мутации) и определением МОБ различными методами, включающими проточную цитометрию, секвенирование нового поколения, позитронно-эмиссионную томографию, магнитно-резонансную томографию, позволят четко определить группу больных с благоприятным прогнозом в отсутствие показаний проведению поддерживающей терапии.

Продолжительность жизни при миеломе

Множественная миелома (миеломная болезнь) — системное гиперпластическое опухолевое заболевание, при котором наблюдается пролиферация патологических плазмомиеломных клеток костного мозга. Миелома проявляется поражением костей, кроветворной системы, нарушением обменных процессов в организме.

Причины возникновения и группы риска

Точные причины, приводящие к возникновению данного заболевания, не выявлены. Предположительными этиологическими факторами считаются:

1. Ионизирующее излучение.
2. Длительный контакт с токсическими веществами.
3. Продолжительная антигенная стимуляция.
4. Инфицированность вирусом герпеса 8 типа.

Действие наследственного фактора для миеломы сомнительно, однако иногда она встречается у членов одной семьи.

К факторам риска для миеломной болезни относятся:

1. Возраст старше 40 лет (средний возраст больных — 65 лет).
2. Мужской пол.

Симптомы

Клиническая картина миеломы связана с инфильтрацией плазматическими клетками костного мозга, самих костей, проникновением опухоли за пределы костной ткани, а также образованием и выделением моноклональных иммуноглобулинов.

Основные симптомы заболевания обусловлены поражением костей. Очаги остеодеструкции наблюдаются в плоских костях таза, черепа, в грудине, в позвоночнике, а также поражаются проксимальные отделы трубчатых костей. Процесс остеодеструкции проявляется болью в костях, может приводить к деформациям. Классическим симптомом миеломы являются спонтанные переломы. При активной форме заболевания и в терминальной стадии наблюдается распространение опухолей в мягкие ткани.

Рентгенологически множественная миелома проявляется генерализованным остеопорозом, остеолитическими очагами, патологическими переломами. При проведении обзорной рентгенографии, в костях выявляются множественные «штампованные» литические очаги.

В результате остеодеструкции и высокой резорбции костной ткани, у пациентов выявляется повышение уровня сывороточного кальция. Гиперкальциемия проявляется диспепсическими нарушениями, слабостью мышц, полиурией. Самым тяжелым проявлением гиперкальциемии является почечная недостаточность, появление которой крайне негативно влияет на прогноз и продолжительность жизни пациента.

Еще одним часто встречающимся (наблюдается более, чем у половины пациентов) симптомом миеломы является нормохромная анемия. Появление анемии обусловлено миелосупрессией, наблюдающейся при инфильтрации костного мозга клетками опухоли.

У 20% пациентов с миеломной болезнью наблюдается нефропатия, еще у 20% пациентов поражение почек возникает уже во время лечения. Миеломная нефропатия проявляется повышением уровня белка в моче, снижением концентрации мочи, проявлениями почечной недостаточности.

В 10 случаев из 100 при миеломе наблюдается развитие амилоидоза — отложения в тканях фибрилл, включающих в себя легкие цепи иммуноглобулина. Симптоматика амилоидоза будет зависеть от того, какой именно орган поражен. Частые мишени — сердце, почки, кишечник.

Периферическая полинейропатия при миеломной болезни обычно симметрична и проявляется как двигательными, как чувствительными нарушениями. Встречается у 5–10% пациентов.

Вследствие нарушения нормальной выработки иммуноглобулинов, их концентрация в сыворотке крови снижается, развивается иммунодефицит. Пациенты становятся предрасположены к развитию тяжелых рецидивирующих инфекций, часто наблюдаются угрожающие жизни септические осложнения. Инфекционные осложнения являются наиболее частой причиной смерти больных миеломой. Таким образом, характерный для этого заболевания иммунодефицит может значительно снижать продолжительность жизни больных за счет высокого риска развития тяжелых осложнений.

Классификация

Выделяют ряд иммунохимических вариантов миеломной болезни по преобладающему виду сывороточных и/или мочевых парапротеинов.

Иммунохимическая классификация множественной миеломы:

1. G – вариант миеломы.
2. A – вариант миеломы.
3. D – вариант миеломы.
4. Е – вариант миеломы.
5. Миелома Бенс-Джонса.
6. Несекретирующая миелома.
7. Диклональные миеломы.
8. М – вариант миеломы.

G — миелома является самой распространенной. Преобладание в сыворотке парапротеинов Ig G встречается более чем в 50% случаев.

Формы

На основе клинико-анатомической классификации, выделяют несколько форм множественной миеломы:

1. Диффузная.
2. Диффузно-очаговая.
3. Множественно-очаговая.
4. Склерозирующая.
5. Преимущественно-висцеральная.

Основанием для данной классификации служат результаты рентгенологического исследования скелета, а также анализ пунктатов и биоптатов костной ткани пациента.

В зависимости от активности заболевания, выделяют 2 формы течения множественной миеломы:

1. «Тлеющая» (асимптомная) – не проявляется типичной симптоматикой, нет остеолитических очагов и нарушений работы внутренних органов. Сывороточный М-градиент более 30 г/л и/или уровень в костном мозге клональных плазматических клеток ≥10%.
2. Активная – наблюдается процесс остеодеструкции, рост массы опухолевых клеток, развитие инфекционных осложнений, синдром повышения вязкости крови и другие признаки активности заболевания.

Стадии

Выделяют 3 стадии множественной миеломы, для каждой из которой существуют определенные критерии диагностики.

Диагностические критерии миеломы стадии I:

1. Совокупность признаков:

• Структура костей по данным рентгенограммы в норме или имеется одиночный очаг.
• Нормальный уровень сывороточного кальция.
• Гемоглобин – 100 г/л.
• Низкий уровень парапротеина.

1. IgG < 50 г/л, IgA < 30 г/л.
2. По результатам электрофореза мочи, белок Бенс-Джонса < 4 г/сут.

Масса миеломных клеток на I стадии небольшая и составляет менее 0,6 кг/м2.

Для II стадии характерны показатели выше, чем для I, но ни один из показателей не должен достигать значений, присущих III стадии. Масса опухолевых клеток при миеломе II стадии находится в пределах 0,6 — 1,2 кг/м2.

Критерии диагностики III стадии:

1. Один или более признаков:

• Гемоглобин < 85 г/л.
• Уровень сывороточного кальция выше нормы.
• Процесс остеодеструкции значительно выражен.
• Высокий уровень парапротеина.

1. Ig G > 70 г/л, Ig A > 50 г/л.
2. Уровень белка Бенс-Джонса в моче > 12г/сут.

Опухолевая масса более 1,2 кг/м2.

Существует также и международная система для определения множественной миеломы стадии :

1. I стадия: уровень сывороточного β-2 микроглобулина меньше 3,5 мкг/мл, а сывороточного альбумина – больше либо равно 3,5 г/дл.
2. II стадия – уровни показателей выше, чем на I, но ниже, чем на III стадии.
3. Множественная миелома 3 стадии характеризуется уровнем β-2 микроглобулина, который превышает либо равен 5,5 мкг/мл.

При миеломной болезни стадии определяют дальнейшую жизнь пациента. Пациенты с I стадией живут в среднем чуть больше 5 лет, со II стадией — около 3,5–4 лет. При множественной миеломе 3 стадии прогноз продолжительности жизни составит лишь около 2–2,5 лет.

Диагностика

Для того чтобы поставить диагноз множественной миеломы, определить стадию течения болезни и ее форму, а также выбрать правильную тактику лечения, необходимо провести всестороннее обследование пациента.

1. Анамнез.
2. Осмотр с пальпацией доступных групп лимфоузлов.
3. Оценка состояния больного по шкале ВОЗ ECOG.

1. Развернутые клинический и биохимический анализы крови.
2. Общий анализ мочи.
3. Расчет скорости клубочковой фильтрации.
4. Проведение коагулограммы.
5. Определение уровня β-2 микроглобулина в сыворотке.
6. Количественное определения уровня М-градиента методом электрофореза и иммунофиксации.
7. Определение содержания иммуноглобулинов в сыворотке.
8. Исследование морфологии аспирата костного мозга или биоптата опухоли.

1. Рентгенологическое исследование скелета.
2. При отсутствии патологии на рентгенограмме, для уточнения диагноза может проводиться КТ.
3. МРТ назначают при подозрении на спинномозговую компрессию с целью оценки размера распространившегося очага и его характера.

Лечение

Продолжительность жизни пациента во многом зависит от верной постановки диагноза и выбора правильных методов лечения. При определении тактики лечения, при миеломе следует учитывать возраст больного, стадию и форму заболевания, а также наличие или отсутствие сопутствующей патологии. Пациентам до 65 лет без серьезных соматических патологий рекомендовано назначение высоких доз химиотерапии и трансплантация собственных стволовых клеток. Для пациентов старше 65 лет, а также больных с сопутствующей патологией применяются новые препараты без высоких доз химиотерапии также в сочетании с трансплантацией стволовых клеток.

Процесс восстановления

Любая из схем лечения подразумевает использование препаратов с большим количеством побочных действий. На проведение аутотрансплантации ослабленный болезнью организм тоже реагирует определенным образом: в крови долгое время может наблюдаться нейтропения или тромбоцитопения. Помимо этого, спустя несколько недель после аутотранплантации может наблюдаться развитие инфекционных осложнений и обострение хронических заболеваний. Наблюдаются проявления астенического синдрома.

Таким образом, процесс восстановления после проведенного лечения может занять определенное время. Наличие и выраженность симптомов во время восстановления должны быть учтены при выборе дальнейшей терапии, а также при принятии решения о повторной аутотрансплантации.

Осложнения и рецидивы

Множественная миелома является заболеванием, довольно трудно поддающимся терапии. Даже после проведения полноценного курса лечения, миеломная болезнь может довольно быстро рецидивировать.

Критерии рецидива (один или более признаков):

1. Обнаружение индикаторов распространения процесса и/или органная недостаточность.
2. Появление новых очагов (костных и плазмоцитом).
3. Уже имеющиеся очаги увеличиваются в размерах.
4. Увеличенное содержание кальция в сыворотке.
5. Уменьшение гемоглобина на 20 г/л и более.
6. Уровень сывороточного креатинина увеличен до 177 мкмоль/л и более.

Также течение данного заболевания часто сопровождается различными осложнениями:

1. Самой распространенной и опасной группой осложнений являются вирусные и бактериальные инфекции, которые могут протекать крайне тяжело из-за приобретенного иммунодефицита.
2. Может произойти распад обширной опухоли.
3. Синдром повышения вязкости крови провоцирует появление тромбозов.
4. Спонтанные переломы костей являются также довольно распространенным осложнением.
5. Почечная недостаточность.
6. При тяжелом течении и в терминальной стадии множественная миелома может осложниться парапротеинемической комой.

Развитие осложнений, особенно серьезных инфекций, тяжелой почечной недостаточности, множественных тромбозов значительно ухудшает прогноз и может существенно снизить продолжительность жизни при миеломе. Однако если осложнения выявлены на ранних стадиях и подобрана правильная терапия, состояние больного в большинстве случаев возможно стабилизировать.

Прогноз и профилактика

Множественная миелома является неизлечимым заболеванием. Медиана выживаемости при миеломной болезни — 3 года. Лишь 10% пациентов живут с этим заболеванием дольше 10 лет.

При миеломной болезни прогноз в большой степени зависит от опухолевой массы. По этому критерию можно определить стадию заболевания. Если в результате диагностики была установлена I стадия, то при множественной миеломе прогноз по продолжительности жизни наиболее благоприятен — медиана выживаемости при этом превышает 60 месяцев (половина пациентов переживает данный срок). При II стадии миеломы прогноз выглядит следующим образом: медиана выживаемости составляет 41 месяц, а на III стадии — 23 месяца.

Специфические профилактические мероприятия для данного заболевания неизвестны.

Пересадка костного мозга при миеломной болезни отзывы больных

Трансплантация костного мозга

Трансплантация костного мозга – эффективный метод лечения множественной миеломы, однако он не является методом излечения, кроме того, этот метод остается высокорисковым способом терапии, потому подходит не всем пациентам.

Существует несколько способов проведения трансплантации костного мозга при множественной миеломе:

Аутологичная – трасплантируются собственные клетки пациента

Аллогенная – осуществляется трансплантация клеток от донора

Родственная аллогенная – трансплантация осуществляется от донора-члена семьи (брат, сестра, близнец – идеальный вариант)

Неродственная аллогенная – пересадка клеток происходит от донора, который подходит по генетическим параметрам.

Аллогенная и аутологичная трансплантации различаются по способам проведения, эффективности и безопасности, однако их объединяет способ подготовки. Перед трансплантацией проводится химиотерапия высокими дозами для того, чтобы уничтожить максимально возможное количество опухолевых клеток.

ВЫСОКОДОЗНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ (ВХТ) С ПОСЛЕДУЮЩЕЙ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

Высокодозная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых клеток показала, что эффективность этого метода терапии выше, чем стандартного лечения, и в том числе и по показателю выживаемости пациентов, которые отвечают на терапию. Однако, этот подход тоже не является излечивающей терапией, ведь более чем у 90% пациентов наблюдается рецидив. Полный ответ (полная ремиссия), который является целью терапии высокими дозами химиопрепаратов, получают 24–75% пациентов. Частичный ответ (частичная ремиссия) при ВХТ достигается у 75-90% пациентов. Время до начала рецидива (повторный рост опухоли — прогрессирование болезни) составляет около 18-24 месяцев.

В исследованиях Attal 1996, MRC 2003, также как и в исследованиях Nordic Myeloma Study 2000 подтверждается значительное преимущество высокодозной химиотерапии в сравнении с химиотерапией стандартными дозами. Показано, что с внедрением в практику современных антибиотиков и других поддерживающих препаратов уменьшается процент осложнений при ВХТ и связанная с ними смертность до 5%.

В исследованиях Nordic Myeloma Study сравнивались высокодозная терапия и терапия стандартными дозами с точки зрения эффективности и затрат. Показано, что при использовании ВХТ улучшается качество и продолжительность жизни пациентов (средняя продолжительность жизни составляет 62 месяца вместо 44), при чем эти показатели преобладают над ростом затрат.

Существуют различные схемы проведения ВХТ. Большинство трасплантационных центров в качестве подготовительного режима используют высокую дозу мелфалана внутривенно — 200 мг/м2.

Согласно рекомендацим американского общества онкологов на 2013 г. (NCCN guidelines):

Высокодозная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых клеток показана пациентам с недавно установленным диагнозом множественной миеломы, которые отвечают критериям трансплантационного центра.

• Стандартный режим, мелфалана 200 мг/м2. Облучение всего организма не рекомендовано
• Очистка стволовых клеток не рекомендована, так как не приносит видимых результатов и требует дополнительных затрат
• Рекомендована трансплантация периферических стволовых клеток крови, а не костно-мозговых, так как их легче получить и трансплантировать
• Перед трансплантацией рекомендовано лечение комбинированными схемами с применением бортезомиба, леналидомида дексаметазона, циклофосфамида, доксорубицина. Ответ на терапию оценивается через 2 цикла
• Получены данные об улучшении беспрогрессивной выживаемости при применении поддерживающей терапии леналидомидом после трансплантации.

ЗНАЧЕНИЕ ПРОВЕДЕНИЯ АУТОТРАНСПЛАНТАЦИИ ВО ВРЕМЯ ПЕРВОГО РЕЦИДИВА

Когда проводить аутотрансплантацию? Нужно ли ждать возникновения рецидива? Как влияет время проведения аутотрансплантации на прогноз?

Данные двух рандомизированных исследований из Франции не показали снижения продолжительности жизни при отсрочке трансплантации на период рецидива. В то же время следует учитывать качество жизни. Ведь, если трансплантация не проводится, как это планировалось первоначально, тогда требуется дополнительная терапия, включая поддерживающую, при этом организм пациента подвергается воздействию, хоть и лечебных, но все же токсичных веществ, имеющих побочные действия. Противомиеломный эффект от трансплантации возникает не сразу после терапии, поэтому будет лучше, если пациенты будут принимать участие в решении этого вопроса.

Для аутологичной трансплантации центральное значение приобретает СБОР И ХРАНЕНИЕ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ДЛЯ ДАЛЬНЕЙШЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ.

В этих случаях:

• решение о сборе и хранении стволовых клеток рекомендуется принимать в каждом конкретном случае индивидуально
• это решение должно быть обосновано с медицинской и научной точки зрения
• повторная трансплантация возможна, особенно если первая ремиссия была длительной – 2 и более года (информацию о повторной трансплантации смотрите ниже).

ЗНАЧЕНИЕ ДВОЙНОЙ ИЛИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ

Группой ученых из университета в Арканзасе (США) под руководством проф. Б.Барлоги были показаны высокие результаты при проведении двойной аутотрансплантации (применялись «Тотальная терапия I, II и III»). Средняя продолжительность жизни составила 68 месяцев Тотальная терапия III в сочетании с использованием бортезомиба давала наиболее быстрые результаты с высоким уровнем ответа. Однако, пациенты с определенными высокими факторами риска — люди пожилого возраста, с высокими показателями лактатдегидрогеназы, цитогенетическими нарушениями, с большой опухолевой массой, не так эффективно отвечали на терапию.

В то же время более поздние сравнительные исследования, показали значительное преимущество двойной трансплантации в первую очередь для тех пациентов, которые не достигли полного ответа.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выявить дополнительные факторы, которые следует учитывать при выборе этого метода терапии.

Таким образом:

• в настоящее время, плановая двойная трансплантация проводится в трансплантационных центрах в рамках клинических испытаний
• повторная трансплантация рекомендована пациентам, у которых наблюдался хороший ответ на первую трансплантацию и имеющим рецидив более, чем через 2 года с момента проведения первой трансплантации (Sirohi, 2001)
• необходимо обеспечить забор и хранение достаточного (для повторной трансплантации) количества стволовых клеток, если есть обоснованные показания

АЛЛОГЕННАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

Несмотря на достижения медицины за последние 20 лет, аллогенная трансплантация, даже в случае идеального подбора донора среди членов семьи, в случаях с множественной миеломой остается процедурой высокого уровня риска.

На этапе подготовки к трансплантации высока вероятность смертельного исхода, даже в центрах с высоким опытом проведения подобных работ. Показано, что смертность составляет как минимум 15-20% даже среди пациентов с благоприятными показателями факторов риска. В других центрах сообщается о о частоте смертельных исходов до 20-30%. Наибольшую опасность представляют инфекционные осложнения со стороны легких.

Источник https://www.mediasphera.ru/issues/terapevticheskij-arkhiv/2017/7/1004036602017071025

Источник https://www.euroonco.ru/onkogematologiya/mieloma/prodolzhitelnost-zhizni-pri-mielome

Источник https://mmpatient.ru/pazientam/lechenie-zabolevaniya/transplantazia-kostnogo-mozga/