Многоликий молекулярно-генетический портрет диффузной В-крупноклеточной лимфомы, или в поисках новых терапевтических подходов

Содержание

В-крупноклеточные лимфомы у взрослых

Категории МКБ: B-клеточная лимфома неуточненная (C85.1), Диффузная неходжкинская лимфома неуточненная (C83.9), Злокачественные иммунопролиферативные болезни неуточненные (C88.9), Истинная гистиоцитарная лимфома (C96.3), Неходжкинская лимфома: крупноклеточная (диффузная) (C83.3), Неходжкинская лимфома: крупноклеточная, фолликулярная (C82.2), Неходжкинская лимфома: лимфобластная (диффузная) (C83.5), Опухоль Беркитта (C83.7)

Общая информация

Краткое описание

Одобрено
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан
от «23» сентября 2016 года
Протокол №17

По течению заболевания, прогнозу и 5-ти летней выживаемости все лимфомы можно разделить на индолентные и агрессивные. Это условное деление имеет значение в выборе терапевтической тактики. Агрессивными лимфомами принято считать: фолликулярную лимфому IIIтипа, диффузную В-крупноклеточную лимфому, первичную медиастенальную лимфому, лимфому Беркитта[2].

Агрессивные неходжкинские лимфомы — это наиболее распространенный подтип НХЛ, который характеризуется быстрым темпом роста опухоли в лимфатических узлах, селезенки, печени, костном мозге и/или других органах. Другие симптомы включают лихорадку, ночное потоотделение и потерю веса.
Последняя классификация лимфопролиферативных заболеваний была опубликована ВОЗ в 2016 году (смотреть Приложение 2, настоящего КП). Данная систематизация лимфом по группам основана как на морфологических особенностях, так и с учетом генетических и иммунофенотипических особенностей (более ранние классификации были основаны только с учетом морфологических характеристик)[3].

Фолликулярная лимфома, grade III (С82.2)[1] это моноклональная опухоль из зрелыхВ-лимфоидных клеток, происходящих из фолликулярного центра лимфатических, имеющая иммунофенотип CD20+, CD10+/-, BCL-2+, BCL-6+, CD3-, CD5-, CD23+/-, CD43-, cyclin D1-[4].

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (С83.3)[2] – это агрессивная В-крупноклеточная лимфома, морфологический субстрат представлен центробластами, иммунобластами, клетками с многодольчатыми ядрами, клетками с полиморфными/анаплазированными ядрами в различном количественном соотношении, что определяет морфологический вариант опухоли: центробластный, иммунобластный, анапластический.

Интраваскулярная (внутрисосудистая) диффузная В-крупноклеточная лимфома (С83.3)[3]— характеризуется избирательным ростом внутрь просвета капилляров, сосудов малого и среднего калибра, что приводит к их некротическим поражениям.Один из морфологических субвариантов В-крупноклеточной диффузной лимфомы [5].

Лимфобластная лимфома (С83.5)[4] – опухоль из Т- или В-клеточных предшественников, основную часть лимфобластных НХЛ составляют Т-клеточные опухоли, с пре- и интратимической стадиями Т-клеточной дифференцировки, т.е. из клеток-предшественниц [5].

Лимфома Беркитта (С83.7)[5]— высоко агрессивная лимфома из иммунологически зрелых В-клетокс преимущественно экстранодальной локализацией.

ДВККЛ, трансформированная (83.9) – данный вид лимфомы возникает как следствие трансформации зрелоклеточных индолентных НХЛ (в частности, лимфомы из малых лимфоцитов/хронического лимфолейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфомы из клеток зоны мантии и некоторых других)[6].

Первичная медиастенальная лимфома (С85.1)[6] — представляет собой подтип диффузной В-клеточной лимфомы, локализующийся в переднем средостении и исходящий из вилочковой железы, а физиологические представители клеток лимфомы – В-клетки тимуса. Заболевание развивается на 3-5 декаде жизни преимущественно у женщин[5],[6].

ALK+ ДВККЛ (С88.9)[7](ранее известная как ALK+ плазмо-бластная лимфома) -это опухоль, образованная резко полиморфными атипичными клетками с фенотипом цитотоксических Т-лимфоцитов. ALK+ крупноклеточная лимфома является очень редкой формой злокачественного лимфопролиферативного процесса и составляет менее 1% всех ДВККЛ. Морфологически представлена тремя основными вариантами: обычным («классическим»), мелкоклеточным, лимфогистиоцитарным[6].

Т-клеточная богатая гистиоцитами крупно-клеточная лимфома (С96.3)[8]— вариант В-клеточной лимфомы со значительным количеством неопухолевых Т-клеток, в то время как неопластические В-лимфоциты составляют не более 10% клеток[5].

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9:

МКБ-10МКБ-9
КодНазваниеКодНазвание
C82.2Крупноклеточная лимфома, фолликулярная40.11Биопсия лимфатической структуры
40.21Иссечение глубокого шейного лимфатического узла
С83.3Лимфома крупноклеточная диффузная40.23Иссечение подмышечного лимфатического узла
С83.5Лимфома лимфобластная диффузная40.24Иссечение пахового лимфатического узла
С83.7Опухоль Беркита40.29Простое иссечение другой лимфатической структуры
С83.9Диффузная неходжкинская лимфома неуточненная40.30Локальное иссечение лимфоузла
С85.1В-клеточная лимфома неуточненная41.50Полная спленэктомия
С88.9Злокачественные иммунопролиферативные болезни, неуточненные86.11Биопсия кожи и подкожных тканей
С96.3Истинная гистиоцитарная лимфома

Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год

Пользователи протокола: ВОП,терапевты, онкологи, гематологи.

Категория пациентов: взрослые

Шкала уровня доказательности:

Таблица 1. Шкала уровней доказательности[1]

УДХарактеристика исследований, которые легли в основу рекомендаций
АВысококачественный мета-анализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
ВВысококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
СКогортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
DОписание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов

[1] Является очень редким типом неходжкиснкой лимфомы, имеющей больше общих признаков с ДВККЛ, чем с другими фолликулярными лимфомами. Гистологический диагноз устанавливается в соответствии с критериями текущей классификации ВОЗ (смотреть Приложение 3, настоящего КП). Стадирование выполняется в соответствии с числомбластных клеток в поле зрения (1-2 цитологическая степень 1-2: 15 бластов). Фолликулярная лимфома IIIb цитологической степени (только бластные клетки) расценивается как агрессивная лимфома и лечение этой формы заболевания должно проводиться по алгоритму лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомы.

[2]Это наиболее часто встречающийся вариант НХЛ высокой степени злокачественности у взрослых, разнообразный по морфологическим характеристикам, клиническим проявлениям и чувствительности к терапии. Это частично объясняется тем, что диффузная крупноклеточная лимфома может возникать (denovo) или быть следствием трансформации зрелоклеточных индолентных лимфом НХЛ ( в частности, фолликулярной, MALTом и др.). В 2008 году ВОЗ опираясь на профиль экспрессии генов признала молекулярные «подгруппы» диффузно-крупноклеточной лимфомы GCB(анг. germinal center B-cell-like) и ABC (англ. activated B-cell-like), как отдельные неклассифицируемые подтипы, вследствие их хромосомных особенностей. Лучшее понимание молекулярного механизма привело к исследованию различных терапевтических подходов для non-GCB и GCB подтипов. Благоприятным считается GCB, неблагоприятным АВС тип (non-GCB-тип). При возможности в диагностический алгоритм может включаться определение перестройки гена MYC (MYC-позитивная ДВККЛ встречается до 10% случаев). В ряде исследований при ДВККЛ, наряду с перестройкой гена MYC, одновременно могут обнаруживаться транслокация t(14;18)(q32;q21) и перестройка гена BCL6. Эти варианты заболевания обозначаются терминами DH (double-hit) или TH (triple-hit) лимфома. В классификации ВОЗ 2016 года (смотреть Приложение 3, настоящего КП) также отдельно выделена группа неспецифицированных В-клеточных лимфом, которые по морфологической, иммуногистохимической и молекулярно-генетической характеристикам занимают промежуточное положение (borderline cases) – им присуще черты сразу нескольких лимфом и поэтому их трудно классифицировать.Эти лимфомы описывались в литературе с использованием различных терминов, таких как пограничные лимфомы, В-клеточные лимфомы неклассифицированные, атипичная лимфрмаБеркитта, Беркито-подобныелимфомы или лимфомы серой зоны. Термин «лимфма серой зоны» был впервые использован в 1998 году на семинаре по болезни Ходжкина и связанных с ним заболеваниями для обозначения лифом на границе кЛХ и других видов. В 2008 году ВОЗ в обновленной классификации опухолей кроветоворной и лимфоидной тканей предложил выделить условные промежуточные категории, так называемые В-клеточные лимфомынеклассифицируемые с чертами сразу нескольких лимфом ДББКЛ икЛХ, а также В-клеточные неклассифицируемые с чертами ДВККЛ и ЛБ.Все эти случаи, а также DH или TH лимфомы, наряду с MYC+ ДВККЛ, имеют крайне неблагоприятное течение – медиана выживаемости больных составляет от 2 до 18 месяцев [2].

[3]Встречается крайне редко. Характеризуется агрессивным течением. Все случаи интраваскулярной В-крупноклеточной лимфомы должны рассматриваться как диссеминированный процесс. Опухоль экспрессирует CD5. Чаще всего поражаются почки, надпочечники, легкие, кожа, кости и ЦНС. Поражение периферических лимфатических узлов не является обязательным. В целом заболевание отличается обильной симптоматикой вследствие сосудистого поражения многих органов. Клиническое течение очень агрессивное, часто опухоль диагностируют только на аутопсии. Встречаются прогностически более благоприятные случаи, когда болезнь ограничена только поражением кожи.

[4]Наличие НХЛ из В-клеточных клеток-предшественниц встречаются значительно реже (20%). Это отличает лимфобластную лимфому от ОЛЛ, при котором в 75% случаев выявляются В-клеточные предшественники значительно реже Т-предшественники (15%) или миелоидные маркеры (10%).

[5]Опухоль имеет ряд четких специфических характеристик: отчетливую связь с инфицированием Эпштейна-Барр (ВЭБ), транслокацию (8;14), реаранжировку гена C-MYC, экспрессию CD19, CD20, CD22, CD10 – общего антигена ОЛЛ, большую фракцию роста, очень короткое время удвоения опухолевого клеточного клона и своеобразную клинику: большая частота поражения эктранодальных зон или развития острого лейкемического поражения костного мозга[5].

[6] Клинические проявления обусловлены большими опухолевыми массами в переднем средостении, часто с развитием синдрома сдавления верхней полой вены. При диссеминации возникает вовлечение в процесс таких экстранодальных областей, как почки, надпочечники, печень, кода и головной мозг. В опухолевой ткани диффузная инфильтрация сочетается с фиброзом. Опухолевые клетки очень разнообразны по размерам и форме ядра. Присутствует большое число неопухолевых лимфоцитов и эозинофилов, что создает впечатление о наличии лимфомы Ходжкина. Экспрессия CD45 отличает медиастенальную лимфому от лимфомы Ходжкина

[7]В большинстве случаев отмечают синусоидальное распределение опухолевых клеток и образование больших опухолевых скоплений, которые по макро- и микроскопическим характеристикам напоминают карциному или меланому. Лимфома состоит из мономорфныхиммунобластоподобных клеток с округлым светлым ядром, в котором определяется центрально расположенное ядрышко, и обильной базофильной цитоплазмой. В некоторых случаях присутствуют признаки плазмобластной дифференциации. Часто выявляют клетки, напоминающие клетки Березовского-Штернберга.ALK+ ДВККЛ не имеет В- и Т- клеточных маркеров, не отмечают экспрессии СD30 (в отличие от ALK+ анапластической Т-клеточной лимфомы) и CD45. Опухолевые клетки экспрессируют цитоплазматическую ALK гранулярного типа и антигены плазматических клеток CD138, MUM1/IRF4, кроме того, выявлена экспрессия ЕМА. Злокачественные клетки могут экспрессировать цитоплазматический IgA (реже IgG), CD4, CD43 и CD57.В отличие от транслокации t(2;5)/ALK-NPM1, которая определяется при ALK+ анапластической Т-клеточнойи лимфоме, 60% случаев ALK+ ДВККЛ имеют транслокацию t(2;17)(p23;q23), в результате которой образуется слитный белок (клатрин и ALK). Редкая встречаемость данной нозологической формы не дает возможности более детального определения генетических нарушений, связанных с развитием данной патологии.

[8] Т/Г-ДВККЛ — редкий вариант, составляющий 1–3% всех ДВККЛ. Опухоль имеет агрессивное течение и часто диагностируется в развернутой стадии с вовлечением в опухолевый процесс костного мозга. Гистологически Т/Г-ДКВЛ может иметь сходство с кЛХ или периферической Т-клеточной лимфомой. И хотя клинические проявления Т/Г-ДВККЛ и ЛХ разнятся, некоторые случаи заболевания имеют общие для этих лимфом особенности, предполагающие тесную биологическую связь. В некоторых случаях показано, что обе лимфомы могут присутствовать одновременно или появляться постепенно у одного и того же больного, что также поддерживает гипотезу об их взаимосвязи. Кроме того, и Т/Г-ДВККЛ, и ЛХ могут прогрессировать в типичную ДВККЛ в результате пролиферации злокачественных клеток, тогда строма перестает быть преобладающим компонентом опухоли.

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

— 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN — 1 рабочее место в месяц

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

  • Подключено 300 клиник из 4 стран
  • 1 место — 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN в месяц

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Фолликулярная лимфома[ 4 ]:
Стадия устанавливается в соответствии с классификацией Ann Arbor с указанием локализации массивного (“bulky”) поражения. (Классификация по Ann Arbor смотреть Приложение 3, настоящего КП).Для оценки индивидуального риска раннего прогрессирования используются международный прогностический индекс IPI (см.п.8 Классификация ДВККЛ)

Диффузная В-крупноклеточная лимфома[7]:
Стадирование ДВККЛ проводится в соответствии с классификацией Ann Arbor.
Для оценки индивидуального риска раннего прогрессирования используются международный прогностический индекс IPI (для всей популяции больных), который не потерял своего значения в условиях современных программ лечения. Прогностические модели типа aaIPI (скорректированный по возрасту), R-IPI (пересмотренный в эру ритуксимаба) или Е-IPI (шкала для пожилых) тестированы на меньшем числе больных и могут рассматриваться в качестве дополнительных прогностических конструкций.

Международный прогностический индекс (IPI):

· Возраст старше 60 лет
· ECOG ≥ 2
· Повышение ЛДГ
· Стадия III-IV по AnnArbor
· > 1 экстранодальной зоны поражения
0-1 фактор – низкий риск
2 фактора – низкий/промежуточный риск
3 фактора – высокий/промежуточный риск
4-5 факторов – высокий риск
· Повышение ЛДГ
· Стадия III-IV по AnnArbor
· ECOG ≥2
0 факторов – низкий риск
1 фактор – низкий/промежуточный риск
2 фактора – высокий/промежуточный риск
3 фактора – высокий риск
· >60 Years
· ECOG 3 or 4
· Повышение ЛДГ
· 1 экстранодальной зоны поражения
· Стадия III-IV по Ann Arbor
0 факторов – очень низкий риск (очень хороший прогноз)
1, 2 фактора – низкий риск (прогноз благоприятный)
3,4,5 факторов – высокий риск (неблагоприятный прогноз)

Интраваскулярная (внутрисосудистая) диффузная В-крупноклеточная лимфома[6]:
Стадирование по системе Ann Arbor не используется, так как, по определению, все случаи с первичной лимфомой серозных полостей изначально имеют IV стадию Для оценки индивидуального риска раннего прогрессирования используются международный прогностический индекс IPI (см.п.8 Классификация ДВККЛ)

Лимфобластная лимфома[8]:смотреть клинический протокол диагностики и лечения «Острый лимфобластный лейкоз у взрослых».

Лимфома Беркитта[9]:выделяют 3 варианта ЛБ: эндемический, спорадический и ВИЧ-ассоциированный:
· эндемический вариант ЛБ характерен для темнокожих детей-аборигенов
экваториальной Африки и мигрантов из Африки в Новую Гвинею. В клинической картине часто наблюдается поражение лицевого скелета: верхней и нижней челюстей, орбиты, а также почек, яичек, яичников, слюнных, молочных желез и центральной нервной системы.
· спорадический вариант ЛБ – типичная ЛБ по морфологическим, иммунофенотипическим и цитогенетическим признакам, возникающая вне эндемичной зоны.
· иммунодефицит-ассоциированный вариант ЛБ – ЛБ, возникающая на фоне иммунодефицитных состояний (у больных ВИЧ-инфекцией, после трансплантации органов, у больных первичными иммунодефицитами). Чаще всего встречается у ВИЧ-инфицированных больных, причем на ранних этапах развития (до снижения CD4+ клеток). Болеют преимущественно мужчины. Частыми проявлениями заболевания являются лимфаденопатия, спленомегалия, вовлечение в опухолевый процесс костного мозга.

Лимфома/лейкоз Беркитта (В-клеточный острый лимфобластный лейкоз по типу L3): в костном мозге более 25% опухолевых клеток.

Клиническая классификация лимфомы Беркитта (Jude/Murphy,1980)[8].

Проявления
I стадияОдиночная опухоль (экстранодальная) или одна анатомическая зона (нодальная), за исключением средостения и абдоминальной области
II стадияОдиночная опухоль (экстранодальная) с региональными лимфатическими узлами
Две экстранодальные опухоли в сочетании или без вовлечения регионарных лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы
Первичная опухоль желудочно-кишечного тракта в сочетании или без вовлечения мезентериальных лимфатических узлов
Два или более нодальных очага по одну сторону диафрагмы
IIR стадияПолностью резецированные абдоминальные опухоли
III стадияПоражение по обе стороны диафрагмы:
а) две экстранодальные опухоли;
б) два и более нодальных очага
Все первичные внутригрудные опухоли
Все первичные интраабдоминальные опухоли (медиастинальные, плевральные, тимуса)
Все первичные интраабдоминальные очаги больших размеров
Все первичные параспинальные или эпидуральные опухоли независимо от наличия других опухолей
IIIA стадияОграниченные брюшной полостью, но нерезектабельные опухоли
IIIB стадияРаспространенные мультиорганные абдоминальные опухоли
IV стадияЛюбое вышеуказанное проявление болезни с поражением ЦНС или костного мозга

Диффузная В-крупноклеточная лимфома, трансформированная и Первичная медиастенальная лимфома[4]:
Стадия устанавливается в соответствии с классификацией Ann Arbor с указанием локализации массивного (“bulky”) поражения (Классификация по Ann Arbor смотреть Приложение 3, настоящего КП). Для оценки индивидуального риска раннего прогрессирования используются международный прогностический индекс IPI (смотреть пункт 8,«Классификация ДВККЛ»).

ALK+ крупноклеточная лимфома[4]:
Стадия устанавливается в соответствии с классификацией Ann Arbor с указанием локализации массивного (“bulky”) поражения. (Классификация по Ann Arbor смотреть Приложение 3, настоящего КП).Для оценки индивидуального риска раннего прогрессирования используются международный прогностический индекс IPI (смотреть пункт 8, «Классификация ДВККЛ»).

Т-клеточная богатая гистиоцитами крупно-клеточная лимфома[7]:
Стадия устанавливается в соответствии с классификацией Ann Arbor с указанием локализации массивного (“bulky”) поражения. (Классификация по Ann Arbor смотреть Приложение 3, настоящего КП).Для оценки индивидуального риска раннего прогрессирования используются международный прогностический индекс IPI (см.пункт 8 «Классификация ДВККЛ»).

Диагностика (амбулатория)

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии: Жалобы, анамнез, данные физикального исследования играют важную роль в диагностике и в дифференциальной диагностике лимфом, но неспецифичны в связи с чем не относятся к диагностическими критериями.

Жалобы:
· Увеличение лимфоузлов (чаще безолезненное).
· Кашель без выделения мокроты – возникает за счет сдавления дыхательных путей увеличенными лимфоузлами средостения.
· Отеки лица, шеи, рук – возникают за счет сдавления верхней полой вены.
· Тяжесть в левом подреберье – за счет увеличения селезенки.
· Кожный зуд, преимущественно в области увеличившихся лимфоузлов, реже – по всему телу.
· Повышение температуры тела, преимущественно в вечернее и ночное время.
· Снижение массы тела (более 10-15 кг в течение 2-3 месяцев).
· Общая слабость, повышенная утомляемость.
· Усиленное потоотделение, особенно в ночное время.

Физикальное обследование:
· Определяется цвет кожных покровов (возможна бледность).
· При кожном зуде на коже могут быть следы расчесов.
· При пальпации определяется увеличение лимфоузлов.
· При перкуссии: возможно увеличение селезенки
· Пульс может быть учащенным, а артериальное давление — сниженным.

Лабораторныеисследования:
· общий анализ крови – подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке: может определяться снижение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина Цветной показатель обычно остается в пределах нормы. Количество лейкоцитов чаще остается в пределах нормы. Уровень тромоцитов может быть в пределах нормы, но чаще течение агрессивных лимфом сопровождается умеренным тромоцитозом
· биохимический анализ крови – лактатдегидрогеназа, общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, электролиты, мочевая кислота — для выявления синдрома лизиса опухоли, а также сопутствующего поражения органов.
· коагулограмма: чаще повышение уровня Д-димеров

Инструментальныеисследования:
· УЗИ периферичесих и внутрибрюшных лимфоузлов – увеличение размеров и изменение структуры лимфоузлов;
· цитологическое исследование биопсийного материала – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ;
· гистологическое исследование – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ;
· иммуногистохимическое исследование – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ.

Диагностические критерии ФЛ grade III:

МетодыХарактерно
ОсновныеГистологияПсевдофолликулярная, нодулярная либо нодулярно-диффузная пролиферация лимфоидных клеток, экспрессирующих маркеры центра фолликулов
ИГХВ редких случаях фолликулярная лимфома может быть BCL-2-негативная. При этом необходимо использование клонов антител к BCL-2 (например, E17) и цитогенетическое исследование для выявления или реаранжировки BCL-2. При преобладании диффузного роста фолликулярной лимфомы 1-2 цитологического типа, а также при фолликулярной лимфоме 3 цитологического типа экспрессия CD10 часто
отсутствует. В этих случаях можно дополнять диагностическую панель антител новыми маркерами герминальной (фолликулярной) дифференцировки HGAL (GCET2). Пролиферативный индекс обычно не превышает 20%, Ki-67 > 30% ассоциируется с неблагоприятным прогнозом
Характерный иммунофенотипCD20+, CD10+/-, BCL-2+, BCL-6+, CD3-, CD5-, CD23+/-, CD43-, cyclin D1-.
ДополнительноЦитогенетика/FISHt(14;18), реже – t(2;18), t(18;22).
МетодыХарактерно
ОсновныеГистологияМорфологический субстрат представлен центробластами, иммунобластами, клетками с многодольчатыми ядрами, клетками с полиморфными/анаплазированными ядрами в
различных количественных соотношениях, что определяет морфологический вариант опухоли: центробластный, иммунобластный, анапластический
ИГХХарактеризуется экспрессией пан-В-клеточных антигенов CD20, CD79a, PAX 5 (мономорфная интенсивная ядерная экспрессия), CD45 и не экспрессируют CD3. CD30 может экспрессироваться частью клеток с полиморфной/анапластической морфологией. CD10 определяется в 30-60% случаев, BCL-6 – в 60-90% случаев, BCL-2 – в 30-50% случаев, MUM.1 – в 35-65% случаев. CD5-позитивная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома встречается примерно в 10% наблюдений. В этих случаях необходимо иммуногистохимическое
исследование с антителами к cyclin D1 для исключения полиморфноклеточного бластоидного варианта лимфомы из клеток мантии. Вместе с тем, до 20% ДВКЛ могут экспрессировать cyclin D1 (часть опухолевых клеток, слабая по интенсивности ядерная реакция).
ДополнительноЦитогенетика/FISHНеобходимо определение перестройки гена MYC (MYC-позитивная ДВККЛ встречается до 10% случаев). В ряде
исследований при ДВККЛ, наряду с перестройкой гена MYC, одновременно могут обнаруживаться транслокация t(14;18)(q32;q21) и перестройка гена BCL6.
МетодыХарактерно
ОсновныеГистологическое и ИГХ-исследованиеОпухолевые клетки имеют разнообразную морфологию центробластоподобных атипичных лимфоцитов с проявлениями от иммуноили плазмобластных до анапластических с экспрессией CD45, CD30, CD38, CD138, но при этом отсутствуют СD20, CD19, CD79a. Также могут быть выявлены антигены вирусов HHV-8 (LANA) и Эпштейна-Барр (EBER).
ДополнительноЦитогенетика/FISHнет реаранжировки с-myc или bcl-6

Диагностические критерии лимфобластной лимфомы:
Смотреть протокол диагностики и лечения «Острый лимфобластный лейкоз у взрослых.

Диагностические критерии ЛБ:

МетодыХарактерно
ОсновныеГистологияМорфологически представляет В-клеточную лимфому с диффузным ростом мономорфных клеток среднего размера с округлыми ядрами, с узким ободком базофильной
цитоплазмы. Типична картина «звездного неба» (макрофаги с обломками ядер в цитоплазме)
Характерный иммунофенотип (при проведении ИФТ и ИГХ)CD20+, CD10+, CD38+, BCL-6+, BCL-2-, CD44-, TdT-, CD3-.
Индекс пролиферативной активности опухолевых клеток Ki-67 приближается к 100%
ДополнительноЦитогенетика/FISHВыявление транслокации c-myc/IgH

Диагностические критерии ДВККЛ, трансформированной:
(см. Диагностические критерии ДВККЛ)

Диагностические критерии ПМВККЛ:

МетодыХарактерно
ОсновныеГистологияЦитологически напоминает другие ДВККЛ и состоит из трансформированных клеток с признаками центробластов или иммунобластов. Морфологическая картина характеризуется диффузной пролиферацией злокачественных клеток на фоне выраженного фиброза стромы.
ИГХКлетки экспрессируют общий лейкоцитарный антиген CD45. Для ПМВККЛ характерна экспрессия СВ23 антигена, который редко выявляется при других вариантах ДВККЛ . В части случаев определяется экспрессия BCL-6 и/или MUM1/IRF4. Пролиферативная активность вариабельная, в отдельных случаях очень высокая.
Характерный иммунофенотипsIg–; CD3–; CD5–; CD10–; CD19+; CD20+; CD22+; CD23+; CD30+ (слабое окрашивание); CD45+; CD79a+, РАХ-5/ BSAP+; BOB.1+; Oct-2+; PU.1+, BCL-6+/–;MUM1/IRF4+/–.
ДополнительноЦитогенетика/FISHВ опухолевах клетках при ПМВККЛ отмечают соматические мутации генов тяжелых цепей Ig, а также мутации генов PAX-5,
c-Myc. Во многих случаях происходят мутации p53, гиперэкспрессия генов BСL-6 и активация фактора NF-kB. При ПМВККЛ в 42% случаев определяются делеции 1p, 3p, 4q, 6q, 7p и 17p, что играет важную роль в патогенезе данной нозологической формы. Кроме того, характерными генетическими аномалиями являются амплификации в локусах 9p и 2p, что ассоциировано с тирозинкиназой JAK2 (9p24) и транскрипционным факторомcемейства NF-kB REL (2p16).
МетодыХарактерно
ОсновныеГистологияВ большинстве случаев отмечают синусоидальное распределение опухолевых клеток и образование больших опухолевых скоплений, которые по макро- и микроскопическим характеристикам напоминают карциному или меланом. Лимфома состоит из мономорфных иммунобластоподобных клеток с округлым светлым ядром, в котором определяется центрально расположенное ядрышко, и обильной базофильной цитоплазмой. В некоторых случаях присутствуют признаки плазмобластной дифференциации. Часто выявляют клетки, напоминающие клетки Березовского — Штернберга.
ИГХне имеет В- и Т- клеточных маркеров, не отмечают экспрессии СD30 (в отличие от ALK+ анапластической Т-клеточной лимфомы) и CD45. Опухолевые клетки экспрессируют цитоплазматическую ALK гранулярного типа и антигены плазматических клеток CD138, MUM1/IRF4, кроме того, выявлена экспрессия ЕМА. Злокачественные клетки могут экспрессировать цитоплазматический IgA (реже IgG), CD4, CD43 и CD57
Характерный иммунофенотипCD20–; CD30–; CD79а–; CD45–; ALK+; CD138+; MUM1/IRF4+; ЕМА+.
ДополнительноЦитогенетика/FISH60% случаев ALK+ ДКВЛ имеют транслокацию t(2;17)(p23;q23), в результате которой образуется слитный белок (клатрин и ALK).[1]

Диагностические критерии Т-клеточной богатой гистиоцитами крупно-клеточной лимфомы:

МетодыХарактерно
ОсновныеГистологияХарактеризуется пролиферацией крупных атипичных В-клеток, дискретно расположенных на фоне реактивного инфильтрата из зрелых Т-лимфоцитов и гистиоцитов. Опухолевые В-лимфоциты имеют вид центробластов, иммунобластов, а в отдельных случаях напоминают клетки Березовского — Штернберга. В селезенке отмечают мультифокальный микронодулярный тип поражения белой пульпы вышеописанной клеточной инфильтрацией. В печени инфильтрат располагается вдоль портальных трактов. Гетерогенность клеточного состава, преобладание клеток с гиперхромными округлыми или овальны-